天花等病毒最早从什么时候开始侵袭人类？
原文作者：Laura Spinney
遗传学研究正在改写疾病历史。
天花（smallpox）的绝迹日期很明确。在20世纪夺去3亿多人性命后，1978年的最后一位受害人为其画上了句号。两年后，1980年5月8日，世界卫生大会宣布天花病毒（variola virus）被彻底根除。
不过，这种骇人病毒的起源并不清楚。如今，遗传学证据开始揭露天花侵袭人类的最早时间。
瑞典厄兰岛埋葬的一具天花病毒携带者的遗骸，年代在公元800年至1050年之间。来源：The Swedish National Heritage Board
近日，多年来一直在古人类遗骸中寻找病毒DNA的一支国际研究团队报告称[1]，早在公元600年，就有人类携带天花病毒了。他们的分析还显示，天花病毒可能更早之前就在人类中传播了——至少可以追溯到1700年前，当时正值西罗马帝国走向衰落的动荡时期，欧亚大陆许多人群都在迁徙。
这项研究将关于天花的DNA证据又向前推了一千年。2016年，研究人员曾通过从一具立陶宛木乃伊中提取的DNA，将天花出现的时间定格在17世纪[2]。“我们的研究表明，在再早1000年的维京时代，天花病毒已经在欧洲大量传播了。”哥本哈根大学演化遗传学家Martin Sikora表示。
过去十年间开展的古DNA分析，一夜之间改写了许多传染病的历史 ，天花只是其中一例。
今年早些时候，一项研究[3]报道称，曾被认为在9世纪左右在人类中出现的麻疹病毒，可能在公元前第一个千年就跑到人类身上了；该麻疹病毒的序列似乎也在同期与感染牛的近缘牛瘟病毒（现已根除）分化开来。2018年，Sikora的团队证明乙肝从5000年前的青铜时代就开始感染人类了[4]；2015年，该团队曾报告鼠疫的起源也较早——鼠疫是由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）导致的疾病[5]。
并非所有的遗传学研究都会将疾病起源往前推：2014年，德国领导的一支团队报道称，肺结核感染人类的时间还不到6000年，远非公认的12000年，更不要说之前提出过的70000年了[6]。
这些发现正在动摇研究人员对于疾病如何在历史进程中影响人类种群的认识，美国印第安纳大学鼠疫史学家Ann Carmichael说。DNA证据显示，鼠疫和乙肝这类疾病与大规模史前迁移事件有关——现在看来，天花病毒似乎也是如此。究竟是迁移将疾病带到了新的地区，还是疾病出现致使人们背井离乡，是一个考古学家、历史学家和遗传学家都希望能回答的问题。
DNA证据还为了解古代天花的毒力提供了线索。比如最新研究显示，维京人携带的是一种已经灭绝的天花病毒谱系，与现代毒株很不相同。下一步工作是将遗传学与历史和考古学相结合，丹麦奥尔胡斯大学考古学家Søren Sindbæk说。“我们可以开始在人类尺度上确定这些事件了，”他说，“接下来，高时间分辨率对于改写人类历史至关重要。”
古病原体基因组
在古DNA技术革命开始前，研究人员必须检验骨架或是偶尔通过木乃伊寻找关于疾病的有形证据，比如发现麻风或梅毒的明显迹象，并与历史记录交叉对照。但是，许多感染并不会在骨骼上留下可见的印迹。其他能显示某些疾病年代的间接线索来自于对人类保护性突变的年代和地理分布进行估计：比如红细胞缺少“Duffy抗原”的人对间日疟原虫（Plasmodium vivax）有一定的抵抗作用。
从1990年代起，研究人员能够发现残骸中的病原体DNA片段。过去十年里，新一代DNA测序仪可以读取大量短片段，这种方式适用于为经过几十万年破坏的DNA重新测序，可以帮助研究人员重建古代病原体的全基因组。2011年，科学家发表了第一个此类基因组——鼠疫耶尔森菌的基因组[7]。该基因组提取自伦敦一墓地发掘的四具骸骨，该墓地埋葬了14世纪数千名死于黑死病的感染者。
这是位于英国牛津的一处维京时代大型墓地，在其中一名埋葬者中发现了天花病毒的DNA。来源：Thames Valley Archaeological Services
上述天花研究组成员、英国剑桥大学演化遗传学家Eske Willerslev说，现在筛查古人类遗骸中的已知病原体已经是惯例了。刚开始，这种筛查只是研究维京人群在公元第一个千年晚期迁徙项目[8]的一个分支，没想到最后发展成颇具规模的一类分析了。
研究人员筛查了生活在32000年前至150年前欧亚大陆和美洲的1867例个体的DNA，并在26例个体中发现了类似现代天花毒株的DNA片段 ，其中13例能追溯到原始遗骸，研究人员通过目标捕获技术提取了更多的天花病毒DNA——该技术利用实验室合成DNA识别骨骼或牙齿中的相似DNA链。（研究人员的焦点集中在颞骨岩部（petrous bone）——颅骨靠近耳朵的部位，这里被认为是古DNA的很好来源，因为它是最致密的哺乳动物骨骼，能很好地保存人类DNA。但病原体出现在牙齿中的可能性更大，因为流经牙齿的血液更多，Willerslev说。）
这其中的11例个体可追溯至公元600年至1050年左右，与维京时代重叠，这些个体来自今天的斯堪的纳维亚、俄罗斯和英国。其中一例发掘自英国牛津的一座大型墓地，被认为死于1002年的圣布莱斯日大屠杀（St Brice’s Day Massacre）——英格兰国王埃塞尔雷德二世（Ethelred the Unready）下令将丹麦人赶尽杀绝。
4例维京时代个体为研究人员提供了大量病毒DNA，足以重建出近乎完整的天花病毒基因组。这些基因组再被用来与现代天花病毒序列做比对。没有想到的是，感染维京时代样本的病毒谱系并不是19世纪和20世纪谱系的直接祖先。“这是另外一条演化轨迹，在某个阶段绝迹了，据我们所知，如今已经完全不在了。”Sikora说。
研究人员利用“分子钟”的方法对该谱系树进行溯源：他们测量了古代和现代谱系间的差异，再根据遗传学差异的积累程度计算出距离两种谱系分离已经过去了多长时间。分析显示，它们的最近共同祖先大概出现在1700年前（见“古代天花”）。
来源：B. Mühlemann, M. Sikora & T. Jones/参考文献[1]
不过，该项目成员、柏林夏里特医院和英国剑桥大学的计算生物学家Terry Jones表示，这不意味着当时人类就已经感染天花了，这只是迄今采样过的所有不同种类的一个合并日期。Willerslev说他认为他的团队已经筛选了青铜时代、新石器时代和中石器时代（公元前15000年至1200年左右）的足量个体，都没有发现天花病毒，说明天花在3000-4000年前大面积传播的可能性不大。
其他研究人员推测，天花病毒早在1700年前之前就开始感染人类了。历史记录显示，一种类似天花的疾病已经伴随人类超过3000年之久，甚至可能是公元前12世纪年轻法老拉美西斯五世（Rameses V）的死亡原因——但没人能确定他得的是不是天花，或是即使他得了，最后是不是死于这种病。最新的DNA证据没能为这些说法提供任何线索，但是埃及一项分析皇室木乃伊DNA的项目预计将于2022年公布结果。
这项工作给没有参与其中的科学家留下了深刻的印象。“这篇新论文显示，有些谱系完全被我们忽视了。”美国亚利桑那大学的演化生物学家Michael Worobey说。不过，参与了2016年天花研究的麦克马斯特大学古遗传学家Hendrik Poinar认为，维京时代和现代谱系之间的巨大差异显示出一种可能性：维京人并没有像我们想的那样得过天花。
Jones认为那可能是真的。比如，有些证据显示，天花病毒中积累的基因失活会让它的毒力更强。他说：“我们还不确定，但一种很有力的说法是，天花在17世纪前只是地方性流行病，并不严重。”
改写疾病史
对鼠疫、乙肝和天花这类古病原体的研究已经证明，在没有任何疾病迹象的遗骸内，仍有可能检测到病原体。因此，科学家不用将研究对象限制在掩埋在鼠疫坑内的遗骸了。这为研究病原体对古代世界的影响提供了一幅更加完整的画面。
病原体基因型的分布以及它们随时间发生的改变，或能为研究古代人类的迁徙提供新的线索。例如，从东欧大草原来到欧洲的颜那亚（Yamnaya）牧民的牙齿残骸中发现了鼠疫耶尔森菌，让研究人员提出了一种理论，即这些入侵者曾在新石器时代农耕社会中传播鼠疫，加速了该社会在公元前3500年后的衰亡。但这个看法存在争议，因为有考古学证据显示，早在颜那亚牧民抵达前的1000年里，这种衰亡已经开始了，德国莱布尼茨考古学研究所的考古学家Detlef Gronenborn说。
至今测序过的完整古病原体基因组大概只有200个[9]，对应到每种病原体只有几个，因此从系统发生分析中得出的结论是有限的。即使是在当前的大流行中，分析的新冠病毒SARS-CoV-2基因组动辄几万，研究人员依然会对其传播途径[10]得出错误结论。Poinar说，回溯得越久远，样本就越稀少，过度解读的风险就越大。
研究人员表示，考察病毒的演化历史对于将来保护人类或也有作用。“我们很难预测病毒演化的走向，”该论文另一位作者、哥本哈根大学病毒学家Lasse Vinner说，“但能了解演化的过去，就能更好地掌握各种变化的可能性。”曾研究过天花的美国疾病预防控制中心流行病学家Andrea McCollum认为，想知道剩下的天花疫苗库存对于近缘天花病毒有多少抵抗力，这类谱系树可以提供很多信息。
与此同时，疾病史学家也意识到新的问题正在等待他们解答。“我们真的要重新开始了。”Carmichael说。2011年证实鼠疫耶尔森菌是黑死病的罪魁祸首，平息了关于这场大流行起因的争论。由于黑死病时期的毒株与现代鼠疫耶尔森菌十分类似，史学家又抛出了一个新问题：为何前现代社会的鼠疫比现代社会的更为致命？共病和生活方式可能是一种解释，但还不够明确。“这是个历史问题，而不是遗传学问题。”她说。
参考文献：
1. Mühlemann, B. et al. Science 369, eaaw8977 (2020).
2. Duggan, A. T. et al. Curr. Biol. 26, 3407–3412 (2016).
3. Düx, A. et al. Science 368, 1367–1370 (2020).
4. Mühlemann, B. et al. Nature 557, 418–423 (2018).
5. Rasmussen, S. et al. Cell 163, 571–582 (2015).
6. Bos, K. I. et al. Nature 514, 494–497 (2014).
7. Bos, K. I. et al. Nature 478, 506–510 (2011).
8. Margaryan, A. et al. Preprint at https://doi.org/10.1101/703405 (2019).
9. Spyrou, M. A., Bos, K. I., Herbig, A. & Krause, J. Nature Rev. Genet. 20, 323–340 (2019).
10. Worobey, M. et al. Preprint at biorXiv https://doi.org/10.1101/2020.05.21.109322 (2020).
原文以Smallpox and other viruses plagued humans much earlier than suspected为标题发表在2020年7月23日的《自然》新闻特写版块
© nature
doi: 10.1038/d41586-020-02083-0
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